JAK-Inhibitoren: Neue Hoffnung bei Alopecia Areata und Vitiligo durch aktuelle Studien

Sichtbare Hauterkrankungen wie Alopecia areata (AA) und Vitiligo können für Betroffene eine starke psychische Belastung darstellen. Lange Zeit waren die medikamentösen Therapien begrenzt. Mit der neuen Substanzklasse der Januskinase (JAK)-Inhibitoren (JAKi) verbessern sich die Therapieergebnisse.

Was sind JAK-Inhibitoren?

JAK sind spezielle Enzyme, die eine zentrale Rolle bei der Signalübertragung zahlreicher Zytokine spielen, die an der Entstehung entzündlicher Erkrankungen beteiligt sind. Weil sie körpereigene Entzündungsreaktionen abschwächen oder sogar unterbinden, bezeichnet man ihre Wirkungsweise als immunmodulierend. „JAK-Inhibitoren werden bereits bei anderen Hauterkrankungen wie der mittelschweren bis schweren Neurodermitis seit einigen Jahren erfolgreich eingesetzt. Sie sind auch eine vielversprechende therapeutische Option bei Vitiligo und Alopecia areata“, sagt Prof. Dr. med. Silke Hofmann, Direktorin des Zentrums für Dermatologie, Allergologie und Dermatochirurgie, HELIOS Universitätsklinikum Wuppertal und Beauftragte für die Öffentlichkeitsarbeit der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG).

JAK-Inhibitoren bei Alopecia Areata

Die Alopecia areata ist ähnlich wie die Vitiligo mit starken emotionalen Belastungen verbunden. Schätzungen gehen davon aus, dass 40 % der Menschen mit AA ihre Diagnose vor dem 20. Lebensjahr erhalten. Forschungsfortschritte im Bereich der immunvermittelten Entzündungskaskaden führten dazu, dass JAKi als therapeutische Ansatzpunkte zur Behandlung der AA identifiziert wurden. In verschiedenen Studien zeigten die JAKi bei moderater bis schwerer AA, dass die Therapie erfolgreich zu einem Nachwachsen der Haare führt.

Für die Behandlung der schweren Alopecia areata stehen mit den Januskinase-Inhibitoren Baricitinib (für Erwachsene) sowie Ritlecitinib (ab dem Alter von zwölf Jahren) neue, zugelassene Therapieoptionen zur Verfügung. Allerdings muss die Behandlung als Dauermedikation stattfinden, sonst kommt es zu einem erneuten Haarausfall.

Im Gegensatz zu Baricitinib, das nur für erwachsene Patienten bestimmt ist, kommt Ritlecitinib aber bereits ab einem Alter von zwölf Jahren zum Einsatz. Der neue Wirkstoff hemmt irreversibel und selektiv die Januskinase 3 (JAK3). Zudem inhibiert er Enzyme aus der Familie der TEC-Kinasen. Sowohl JAK3- als auch TEC-vermittelte Signalwege scheinen an der Pathogenese der Alopecia areata beteiligt zu sein. Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Hartkapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nicht empfohlen wird der neue JAK-Hemmer bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder nach Nierentransplantation. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Ritlecitinib kontraindiziert. Gleiches gilt für das Vorliegen aktiver, schwerwiegender Infektionen, einschließlich Tuberkulose (TB). Ebenso besteht eine Kontraindikation in Schwangerschaft und Stillzeit.

Die Behandlung mit Ritlecitinib kann mit einer Verringerung der Lymphozyten und Blutplättchen einhergehen. Vor Behandlungsbeginn sollten die absolute Lymphozytenzahl (ALC) und die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Bei Patienten mit einer ALC < 0,5 × 103/mm3 oder einer Thrombozytenzahl < 100 × 103/mm3 sollte die Therapie nicht eingeleitet werden. Vier Wochen nach Therapiebeginn sollten beide Parameter erneut bestimmt werden, anschließend entsprechend der Routineversorgung des Patienten.

Langzeitdaten zu Baricitinib

Mitte 2022 hat die EU-Kommission einen ersten JAK-Inhibitor (Wirkstoff Baricitinib) für die Behandlung einer schweren Alopecia areata zugelassen. Die JAK-Inhibitoren sind Substanzen, die Enzyme aus der Gruppe der Januskinasen hemmen. Die Hemmung der Aktivität der Januskinasen wiederum bewirkt eine verminderte Produktion von Botenstoffen wie Interferon-Gamma, die an der Entstehung der Alopecia areata beteiligt sind.

Baricitinib ist bereits seit 2017 auf dem Markt und wurde ursprünglich für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis entwickelt. Die Zulassung von Baricitinib für die AA hat die Aufmerksamkeit auf die AA als Autoimmunerkrankung gelenkt. Da eine AA in schwerer Ausprägung eine chronische und häufig wiederkehrende Erkrankung ist, kann eine langfristige Therapie zur Kontrolle der Krankheit erforderlich sein.

Die aktuellen Daten zeigen, dass die Ansprechraten auf das Medikament im Laufe der Zeit weiter steigen, sich also auch eine Wirkung bei Patientinnen und Patienten einstellt, die zunächst nur wenig auf die Therapie reagiert hatten. Auch bei Probandinnen und Probanden, die bereits in Woche 52 angesprochen hatten, zeigte sich eine zunehmende Wirkung auf die Haarregeneration und eine verbesserte Lebensqualität. Der Anteil der Betroffenen, bei denen ein Wachstum der Augenbrauen- und Wimpern erreicht wurde, stieg von Woche 52 bis Woche 104 weiter an.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen scheint im Laufe der Zeit nicht zuzunehmen und beeinträchtigt die Sicherheit bei langen Therapien nicht. Die Daten legen zudem nahe, dass eine kurze Dauer des aktuellen Schubes der AA (weniger als 4 Jahre) mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der Haarregeneration verbunden sein könnte.

Man erkennt aus diesen Langzeitdaten, dass schwere Formen der AA eine langfristige Therapie zur Aufrechterhaltung der Haarregeneration benötigen und dass Haarregeneration Monate dauern kann, um sichtbar zu werden. Daher sollte die Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung erst Monate nach Beginn der Verabreichung erfolgen. Die Studien BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2 laufen noch und werden die Patientinnen und Patienten bis zu 200 Wochen verfolgen.

JAK-Inhibitoren bei Vitiligo

Die Vitiligo ist eine autoimmun verursachte Hauterkrankung, die durch eine symmetrisch verteilte Depigmentierung der Haut gekennzeichnet ist. Die Pigmentstörung führt zu bleibenden weißen Flecken auf der Haut und belastet die Psyche der Betroffenen oftmals stark. „Durch die gut sichtbaren Hautveränderungen fühlen sich die Betroffenen häufig stigmatisiert. Auch Depressionen, Angst, ein reduziertes Selbstwertgefühl sowie Vereinsamung aufgrund weniger persönlicher Kontakte können die Folge sein“, weiß Prof. Dr. med. Markus Böhm, Oberarzt und Leiter Allgemeine Dermatologie an der Klinik für Hautkrankheiten am Universitätsklinikum Münster.

Der Vitiligo-Experte verweist auf die 2021 erschienene Leitlinie, in der beispielsweise bei einer limitierten Vitiligo mit einem Befall von <3 Prozent der Körperoberfläche für Kinder und Erwachsene topische (äußerlich wirkende) Kortikosteroide oder Calcineurininhibitoren als Mittel der 1. Wahl empfohlen werden. Eine wichtige Therapiesäule stellt zudem seit Jahrzehnten die Phototherapie mit UVB-Strahlung dar. Als weitere Option gibt es die Transplantation von pigmentierten Zellen. Mit den JAK-Inhibitoren hat sich das Therapiespektrum erweitert.

Der JAK-Inhibitor Ruxolitinib gehört zu der ersten Generation unter den JAKi und zeigt in der topischen Anwendung bisher die überzeugendsten Ergebnisse bei der Behandlung der nicht segmentalen Vitiligo. „Mit dieser seit Mai 2023 in Deutschland für die nicht segmentale Vitiligo im Gesichtsbereich zugelassenen Lokaltherapie, die ab dem Alter von zwölf Jahren eingesetzt werden kann, ist es möglich, eine ästhetisch zufriedenstellende Repigmentierung zu erreichen“, sagt Böhm.

Ergebnisse aktueller Studien

Januskinase-Inhibitoren führen bei Alopecia areata erfolgreich zum Nachwachsen der ausgefallenen Haare. Aktuelle Studienergebnisse machen aber deutlich: Um den vollen Benefit aus diesen Therapieoptionen zu ziehen, müssen die Präparate langfristig angewendet werden.

Eine US-Forschungsgruppe um Dr. Melissa Piliang MD vom Department of Dermatology der Cleveland Clinic, Cleveland, USA, präsentierte Interimsergebnisse zu dem seit diesem Jahr in Europa zugelassenen Ritlecitinib (1). Dieser Inhibitor hemmt zusätzlich zu JAK3 auch Tyrosin-Kinasen der TEC-Familie, die ebenfalls eine Rolle bei dem zum Haarausfall führenden Entzündungsgeschehen spielen.

In der Phase IIb/III-Studie ALLEGRO hatte sich Ritlecitinib (50 mg/Tag mit oder ohne 200-mg-Ladedosis in den ersten 4 Wochen) über bis zu 12 Monate als sicher und wirksam erwiesen: 45,9 % (200/50 mg) beziehungsweise 45,1 % (50 mg) der Patienten hatten einen SALT-(Severity of Alopecia Tool-)Score ≤ 20 erreicht. Die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Ritlecitinib wird in der Open-Label-Studie ALLEGRO-LT untersucht. Die beim Kongress präsentierten Daten zeigen nach 24 Monaten eine weitere Verbesserung mit einem SALT-Score ≤ 20 bei 63,1 % beziehungsweise 60 % der Patienten.

Vergleichbares war für einen SALT-Score ≤ 10 zu beobachten; hier stiegen die Raten von 39,4 % auf 51,1 % (200/50 mg) beziehungsweise von 34,2 % auf 50,8 % (50 mg). Die Forschenden schlussfolgern, dass die anhaltende Wirksamkeit über 24 Monate für die langfristige Anwendung von Ritlecitinib spreche.

Weitere Studienergebnisse

• Deuruxolitinib: Eine Forschungsgruppe um Prof. Brett King berichtete über den JAK1/2-Inhibitor Deuruxolitinib. In 2 Phase-III-Studien hatte er in einer Dosierung von 8 oder 12 mg BID das Nachwachsen der Haare bei Patienten mit Alopecia areata über 24 Wochen signifikant verbessert. Nach 52 Wochen sank der durchschnittliche SALT-Score auf 25,6 (8 mg BID) bzw. 27,7 (12 mg BID).
• Baricitinib: Langzeitergebnisse zur Lebensqualität unter Baricitinib zeigten, dass die Anteile an Patienten mit Response auf dem Scalp Hair Assessment PROTM bei 72-81 % (2 mg) bzw. 86-90 % (4 mg) lagen. Im gleichen Zeitraum nahm die Zahl der Patienten mit Augenbrauen-Response von 56 % auf 67 % (2 mg) bzw. 64 % auf 75 % (4 mg) zu und der Anteil von Patienten mit Wimpern-Response von 52 % auf 70 % (2 mg) bzw. 56 % auf 74 % (4 mg).

Bedenken und offene Fragen

Wie bei nahezu allen Medikamenten zeigen die klinischen Studien und der Praxisalltag, dass es auch sogenannte Non-Responder gibt, also Menschen, bei denen es nicht zu der erwarteten positiven Wirkung kommt. Da die neuen Medikamente auch Nebenwirkungen verursachen können, ist es umso wichtiger, Kriterien (wie zum Beispiel geeignete Biomarker) zu finden, die dabei helfen zu entscheiden, bei welchen Patientinnen und Patienten diese immunmodulierenden Therapien erfolgversprechend erscheinen.

Allerdings sind die neuen Therapeutika laut DDG teuer, was bei Behandlern auf zusätzliche Skepsis stößt. Eine automatische Erstattung der Verordnungskosten ist für alle Arzneimittel gegen Haarverlust durch das Gesetz ausgeschlossen. Für Patientinnen und Patienten heißt das, sie müssen die sehr teure Therapie (etwa 1000 Euro pro Monat) bis auf weiteres aus eigner Tasche zahlen. Anträge auf Kostenübernahme können aber auf individueller Basis an die Krankenkasse gestellt werden.

„Beide Erkrankungen - Vitiligo und Alopecia areata - werden noch immer häufig als rein kosmetische Probleme betrachtet und das Leiden der Betroffenen ‚als nicht lebensbedrohlich‘ verharmlost. Das greift zu kurz“, mahnt Böhm. Die Krankheitslast und die sekundären psychosozialen Effekte seien groß.

Daher wäre es für den Dermatologen aus Münster wünschenswert, wenn diese zugelassenen und erfolgreichen Therapien häufiger in der Praxis eingesetzt werden könnten und Dermatologen und Dermatologinnen auch hinsichtlich der betroffenen Psyche der Betroffenen wachsam sind.

Wichtige Hinweise zur Anwendung von JAK-Inhibitoren

Bei der Therapie der AA gilt ungeachtet des eingesetzten JAK-Inhibitors: Patienten, die zu Behandlungsbeginn noch Haare aufweisen, erreichen ein deutlich besseres Ansprechen. Ein weiterer wesentlicher prognostischer Faktor ist die Dauer des aktuellen Schubs: So war Baricitinib deutlich wirksamer, wenn dieser weniger als vier Jahre dauerte, wohingegen ein schlechteres Behandlungsergebnis bei Schüben mit einer Dauer von über vier Jahren erreicht wurde.

Alle Patienten sollten nach Empfehlung von Prof. King darüber aufgeklärt werden, dass die Behandlung dauerhaft durchgeführt werden muss. Ein Behandlungsstopp führe bei den meisten Patienten zu einem Ausfall der Haare. Es dauere dann Monate, bis sie erneut nachwachsen.

Zusammenfassung der Studienergebnisse

Die folgenden Tabellen fassen die wichtigsten Studienergebnisse zu den genannten JAK-Inhibitoren zusammen:

Ritlecitinib (ALLEGRO-LT Studie)

Deuruxolitinib (THRIVE-AA1 und THRIVE-AA2 Studien)

Baricitinib (BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2 Studien)

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