Die Alopecia areata ist eine chronische, immunvermittelte Erkrankung, die durch akuten oder chronischen Haarausfall gekennzeichnet ist und alle Lebensalter betreffen kann.
Alopecia Areata kann sich durch kreisrunden Haarausfall äussern.
Die Ursachen sind noch nicht geklärt, wobei Infekte oder starker psychischer Stress als Auslöser infrage kommen könnten. Von einem solchen Haarausfall sind in Deutschland schätzungsweise zwei Prozent aller Menschen - Männer und Frauen gleichermaßen - betroffen.
Dabei sind die Erscheinungsformen sehr unterschiedlich: Sie reichen von kleinen haarlosen Stellen bis zum vollständigen Verlust der Kopf- und Körperbehaarung. Auch Augenbrauen und Wimpern können betroffen sein. Der kreisrunde Haarausfall kann mit einem hohen Leidensdruck einhergehen.
Die Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Haarfollikel in der Wachstumsphase (Anagen) vorzeitig in die nicht proliferative Rückbildungsphase (Katagen) und die Ruhephase (Telogen) übergehen.
Die lokale Entzündung bei Alopecia areata ist weitgehend durch den JAK-STAT-Signalweg vermittelt (JAK = Januskinase, STAT = „signal transducers and activators of transcription“). JAK sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Rezeptoren der Zelloberflächen für eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündungsreaktion und Immunabwehr beteiligt sind.
Alopecia areata (AA) ist eine chronische Autoimmunerkrankung mit nicht vernarbendem Haarausfall, der alle behaarten Körperregionen betreffen kann.
Bisherige Therapieansätze und ihre Grenzen
Aus therapeutischer Sicht standen bislang noch keine allgemein verfügbaren oder zugelassenen Behandlungsoptionen zur Verfügung, die dauerhaft oder zumindest langfristig den kreisrunden Haarausfall unterbinden.
Es gab Off-Label-Therapieversuche, die aber nur bedingt zufriedenstellend waren wie die Behandlung mit unspezifischen Immunsuppressiva wie Glukokortikoide, Methotrexat oder Ciclosporin sowie topische entzündungshemmende Kortison-Lösungen.
Zu den therapeutischen Optionen gehören Glukokortikosteroide, die topisch oder systemisch angewendet oder auch intraläsional injiziert werden. Bei langanhaltender, ausgeprägter Alopecia areata wird eine topische Sensibilisierung mit Diphenylcyclopropenon (DPCP) empfohlen. Alternativ kann eine topische Reizung mit Dithranol eingesetzt werden. Bei Versagen der Standardtherapien kann eine Behandlung mit Methotrexat erwogen werden.
Die Zulassung von Baricitinib: Ein neuer Hoffnungsträger
Am 20. Juni 2022 hat die EU-Kommission (einem Votum der Europäischen Arzneimittelagentur EMA folgend) mit dem Januskinase-Hemmer Baricitinib nun ein erstes Medikament zur Behandlung Erwachsener mit schwerem kreisrunden Haarausfall zugelassen.
Die EU-Kommission erteilte am 20. Juni die entsprechende Zulassung, teilte Hersteller Lilly mit. Baritinib sei damit das erste zugelassene Medikament zur Behandlung der Alopecia areata.
Mit dem kreisrunden Haarausfall in seiner schweren Form, der vor allem bei Frauen mit einem hohen Leidensdruck einhergeht, kommt nun eine dritte Indikation mit autoimmuner Genese offiziell in die Fach- und Gebrauchsinformationen.
„Mit Baricitnib können wir die schwere Alopecia areata nun zielgerichtet behandeln. Für die Patientinnen und Patienten bedeutet das einen Zurückgewinn von Lebensqualität, denn die Belastungen von Haarausfall auf die Psyche und die damit einhergehende Stigmatisierung sind groß“, sagt, Prof. Dr. med. Michael Hertl, Präsident der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG).
»Olumiant als erster Vertreter der Klasse der JAKi ermöglicht uns Dermatologen eine zielgerichtete Behandlung der Alopecia areata«, erklärt der Hautarzt Dr. Uwe Schwichtenberg, Bremen, in der Pressemitteilung von Lilly.
Die Zukunft scheint vielversprechend für Patienten mit schwerer Alopecia areata: JAK-Inhibitoren zeigen sich auch langfristig wirksam. Systemische JAK-Inhibitoren haben ein neues Kapitel bei der Behandlung der Alopecia areata (AA) aufgeschlagen.
Seit 2022 ist der JAK-1/2-Inhibitor Baricitinib EU-weit als Konsequenz der positiven Ergebnisse der BRAVE-AA1- und BRAVE-AA2-Studien zur Behandlung von AA zugelassen.
Wie Baricitinib wirkt
Der Wirkstoff ist ein Januskinase-Inhibitor, wodurch seine immunsuppressive Wirkung zustande kommt. Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Januskinase (JAK)1 und JAK2.
Januskinasen (JAKs) sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Zelloberflächenrezeptoren für Zytokine und Wachstumsfaktoren, die an Hämatopoese, Entzündung und Immunabwehr beteiligt sind, weiterleiten. Innerhalb des intrazellulären Signalweges phosphorylieren und aktivieren JAK Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STAT), die wiederum die Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren.
Seit dem 29. Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Januskinase (JAK)1 und JAK2.
Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Eine Dosis von 2 mg täglich ist für Patienten ab 75 Jahren angebracht und kann auch für Patienten mit chronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte geeignet sein.
Als Vorteile nennt das Unternehmen die nur einmal tägliche Einnahme unabhängig von den Mahlzeiten, kaum klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen, da Baricitinib überwiegend renal eliminiert ausgeschieden wird, eine kurze Halbwertzeit und damit gute Steuerbarkeit.
Baricitinib ist zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Neurodermitis (atopische Dermatitis) und Alopecia areata indiziert.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Baricitinib
Die Behandlung mit Baricitinib, das als Tablette einmal am Tag verabreicht wird, gilt als sicher. In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Zulassungsstudien (BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2) erwies sich der JAK-Hemmer in Vergleich mit Placebo als deutlich wirksamer.
Seine Wirksamkeit und Sicherheit als Monotherapie bei Patienten mit schwerem kreisrundem Haarausfall demonstrierte das Medikament in den doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Zulassungsstudien BRAVE-AA1 (654 Probanden) und BRAVE-AA2 (546 Probanden). Die Teilnehmenden erhielten entweder einmal täglich 2 oder 4 mg Baricitinib oder Placebo.
In diesen Studien wurden insgesamt 1200 Erwachsene mit ≥50% Haarausfall im SALT-Score (Severity of Alopecia Tool) randomisiert auf einmal täglich 2mg oder 4mg Baricitinib oder ein Placebo. Der SALT-Score ist eine gewichtete Summe des prozentualen Haarausfalls in den vier Quadranten der Kopfhaut und reicht von 0 (kein Haarausfall) bis 100 (vollständiger Haarausfall).
Primärer Endpunkt war das Nachwachsen der Kopfhaare, gemessen am SALT-Score. SALT steht für Severity of Alopecia Tool. Der Score gibt den Haarverlust auf einer Skala von 0 (volle Behaarung) bis 100 (totaler Haarverlust) an.
Primärer Endpunkt der Untersuchungen war der Anteil von Patienten mit einem SALT-Score ≤ 20 in Woche 36, entsprechend einem Verlust des Haupthaares von 0-20% bzw. einer Bedeckung von mindestens 80% der Kopfhaut mit Haaren.
Untersucht wurde vor allem, wie sich das Medikament auf das Nachwachsen der Kopfhaare auswirkt. In beiden Studien wuchsen die Haare bei 35,9 bis 38,8 Prozent der Studienteilnehmenden nach, die eine Dosierung von 4 mg Baricitinib erhalten hatten. Im Vergleich dazu waren es bei einer Dosierung von 2 mg Baricitnib bei BRAVE-AA1 22,8 und bei BRAVE-AA2 32,6 Prozent. In den Placebogruppen lag der Prozentsatz bei ca. 6,2 bis 16,6 Prozent.
In der BRAVE-AA1-Studie erreichten 38,8 Prozent unter 4 mg Baricitinib, 22,8 Prozent unter 2 mg Baricitinib und 6,2 Prozent unter Placebo nach 36 Wochen einen SALT-Score ≤ 20. Dieser Wert entspricht einer 80-prozentigen Wiederbehaarung. In der BRAVE-AA2-Studie waren dies jeweils 35,9; 19,4 und 3,3 Prozent. Damit lag der Unterschied zwischen 4 mg Baricitinib und Placebo bei 32,6 Prozent beziehungsweise zwischen 2 mg Baricitinib und Placebo 16,6 Prozent in BRAVE-AA1 und fast deckungsgleich in BRAVE-AA2. Zugelassen wurde daher die höhere Dosierung.
Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde daher Baricitinib in der höheren Dosierung mit 4 mg zugelassen. Die Studienergebnisse zeigen, dass mit Baricitinib eine mindestens 80-prozentige Wiederbehaarung der Kopfhaut möglich sein kann.
In der Verlängerungsphase der Studien erreichten knapp 40 Prozent der Patienten unter 4 mg Baricitinib einen SALT-Score ≤ 20.
So erreichten in einer Studie mit Baricitinib insgesamt 39% der Patienten nach 52 Wochen einen SALT-Score ≤20. Diesen Endpunkt erreichten mit 51,2% deutlich mehr Patienten, die zu Baseline noch 50% bis 94% ihres Kopfhaars hatten, doch nur 27,7%, die zu Studienbeginn entweder keine oder nur mehr 5% der Kopfhaare aufwiesen.
Ein weiterer wesentlicher prognostischer Faktor ist die Dauer des aktuellen Schubs: So war Baricitinib deutlich wirksamer, wenn dieser weniger als vier Jahre dauerte, wohingegen ein schlechteres Behandlungsergebnis bei Schüben mit einer Dauer von über vier Jahren erreicht wurde.
Nach 68 Wochen erreichten 76,6% der mit 8mg zweimal täglich behandelten Patienten und 66,7% der mit zweimal täglich 12mg Deuruxolitinib behandelten Patienten in der OC-Analyse einen SALT-Score ≤20.
Die beiden Studien zur Alopecia areata (BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2) wurden doppelblind in 169 Zentren in 10 Ländern durchgeführt. Finanziert, geplant, ausgewertet und publiziert wurden sie vom pharmazeutischen Unternehmer (pU): Eli Lilly.
Bei der BRAVE-AA1-Studie handelt es sich um die Verlängerung der Phase-II-Studie mit größeren Patientenzahlen. Insgesamt 1.200 Patienten mit einer schweren Alopecia areata wurden randomisiert (3:2:2) über 36 Wochen behandelt mit Baricitinib 4 mg/d, Baricitinib 2 mg/d oder Plazebo.
Zur Bewertung des Schweregrads der Alopecia areata wurde das „Severity of Alopecia Tool“ (SALT) verwendet. Der SALT-Score reicht von 0% (kein Haarverlust) bis 100% (vollständiger Haarverlust). Eingeschlossen wurden nur Patienten mit einem SALT-Score ≥ 50; bei fast der Hälfte bestand eine Alopecia universalis. Ausgeschlossen wurden beispielsweise Patienten, bei denen ein Therapieversuch mit einem JAK-Inhibitor erfolglos geblieben war, und Patienten, bei denen die Haare über 8 Jahre nicht nachgewachsen waren.
Die Patienten sind im Durchschnitt ca. 37 Jahre alt, 60% sind Frauen.
Die Ergebnisse in Woche 36 zeigen, dass der Anteil von Patienten mit einem SALT-Score ≤ 20 unter Baricitinib oral in beiden Dosierungen statistisch signifikant größer war als unter Plazebo. In BRAVE-AA1 (n = 654) betrug er unter einmal 4 mg/d Baricitinib 38,8%, unter 2 mg/d Baricitinib 22,8% und unter Plazebo 6,2%; in BRAVE-AA2 (n = 546) 35,9%, 19,4% bzw. 3,3% (p < 0,001 für jede Dosis gegenüber Plazebo in beiden Studien).
Auch der Anteil der Patienten, die einen „Scalp Hair Assessment-PRO-Score“ von 0 bis 1 erreichten, war unter Baricitinib 4 mg größer als unter Baricitinib 2 mg oder Plazebo (BRAVE-AA1: 35,8%, 17,1%, 5,9%; BRAVE-AA2: 37,8%, 18,5%, 5,1%).
Tabelle: Ergebnisse der BRAVE-AA1 und BRAVE-AA2 Studien (SALT-Score ≤ 20)
| Behandlung | BRAVE-AA1 | BRAVE-AA2 |
|---|---|---|
| Baricitinib 4 mg/d | 38,8% | 35,9% |
| Baricitinib 2 mg/d | 22,8% | 19,4% |
| Placebo | 6,2% | 3,3% |
Nach 76 Wochen hatten 55 von diesen 212 Patienten, also 25,9 %, einen SALT-Score ≤ 20 erreicht. Die behandelnden Ärzte berichteten über deutliche Erhöhungen der Ansprechraten zum Beispiel beim Haarwuchs der Augenbrauen. Diese stiegen von 19,3 % in Woche 52 auf 37,9 % nach Dosiserhöhung an und beim Haarwuchs an den Wimpern von 24,1 % auf 40,9 %.
Für die BRAVE-AA2-Subkohorte, die unter dem JAKi den Endpunkt erreichte, war vorab festgelegt worden, sie erneut zu randomisieren und dann bei einer Hälfte die Baricitinib-Dosis auf 2 mg/d zu reduzieren. Ziel war es, festzustellen, inwieweit der Therapieerfolg bis Woche 152 aufrechterhalten werden konnte. Das Ergebnis: Von 44 Personen, die weiterhin 4 mg/d Baricitinib erhielten, und 42 mit Dosisreduktion auf 2 mg/d blieb das Therapieansprechen bei 88,6 % und 58,5 % erhalten.
Unter denen mit Dosisreduktion machte ein stabiles Ansprechen ab Woche 36 und ein SALT-Score von ≤ 5 zu Woche 52 einen späteren Wirkverlust weniger wahrscheinlich.
Weitere JAK-Inhibitoren in der Pipeline
„Das sind ermutigende Ergebnisse. Es ist zu erwarten, dass weitere JAK-Inhibitoren für diese Indikation eine Zulassung erhalten werden“, betont DDG-Präsident Hertl.
Ebenfalls über positive Studiendaten verfügen demnach die JAK-Inhibitoren Ritlecitinib und Deuruxolitinib.
Der JAK-Inhibitor Ritlecitinib wurde in einer Phase-2b/3-Studie an Jugendlichen (12 Jahre) und Erwachsenen untersucht, wobei hier Jugendliche nach Ausführung von Prof.
Der dritte systemische JAK-Hemmer mit Wirkbelegen ist Deuruxolitinib: In der höchsten Dosis erreichten 42% der Patienten einen SALT-Score ≤20.
Dass sich auch mit diesem JAK-Hemmer ein langfristig hohes Ansprechen erreichen lässt, zeigten die ebenfalls von Prof. King vorgestellten Studienergebnisse mit Deuruxolitinib nach 68-wöchiger Therapie.
Dagegen erwies sich die Lokaltherapie mit JAK-Inhibitoren bei AA als unwirksam. In einer Phase-2-Studie wurden Patienten mit AA mit einer 1,5%igen RuxolitinibCreme im Vergleich zu Placebo behandelt - leider ohne Erfolg.
Ähnlich verliefen nach Ausführung von Prof. King sowohl eine randomisierte doppelblinde Studie mit einer topischen Delgocitinib-Zubereitung als auch eine offene Studie mit einer Tofacitinib-Salbe. Bei AA sollten seiner Einschätzung nach JAK-Inhibitoren also stets systemisch verabreicht werden.
Wichtige Hinweise zur Anwendung und Prognose
Bei der Therapie der AA gilt ungeachtet des eingesetzten JAK-Inhibitors: Patienten, die zu Behandlungsbeginn noch Haare aufweisen, erreichen ein deutlich besseres Ansprechen.
Mit der Behandlung abzuwarten, macht nach Ausführung von Prof.
Alle Patienten sollten nach Empfehlung von Prof. King darüber aufgeklärt werden, dass die Behandlung dauerhaft durchgeführt werden muss. Ein Behandlungsstopp führe bei den meisten Patienten zu einem Ausfall der Haare. Es dauere dann Monate, bis sie erneut nachwachsen.
Patienten und Patientinnen mit Wirkverlust hatten initial oft eine ausgedehntere Erkrankung mit früherem Beginn im Alter von durchschnittlich 22,1 gegenüber 30,5 Jahren, eine längere Krankheitsdauer und einen häufigeren Befall von Augenbrauen und Lidern. Die meisten Frührezidive ereigneten sich bei denen, die den primären Endpunkt in der Hauptstudie erst kurz vor Woche 52 erreicht hatten.
Als Hauptlimitation nennen die Studienautorinnen und -autoren, dass der Zeitpunkt der Dosisreduktion zu Woche 52 präspezifiziert war, und sie damit nicht von einer breiteren Definition von Krankheitskontrolle - beispielsweise einer stabilen Situation über einen bestimmten Zeitraum - abhängig gemacht werden konnte.
Mögliche Nebenwirkungen und Einschränkungen
Zu den Nebenwirkungen einer Therapie mit Baricitinib können erhöhte Cholesterin-Werte, Atemwegs- und Harnwegsinfektionen, Kopfschmerzen, Zoster (Gürtelrose) und Herpes-Infektionen an der Haut gehören.
Nebenwirkungsfrei ist die Therapie erwartungsgemäß nicht. Am häufigsten treten unter Baricitinib-Therapie erhöhte LDL-Cholesterol-Werte, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Herpes simplex und Harnwegsinfektionen auf.
Unerwünschte Ereignisse unter Baricitinib wurden meist als leicht oder mäßig schwer beschrieben. Todesfälle traten nicht auf. Häufig dokumentiert wurden Akne, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Harnwegsinfektionen und erhöhte Kreatinkinase-Werte.
Die Aussagekraft der Ergebnisse ist beispielsweise dadurch eingeschränkt, dass nach Auswertung von BRAVE-AA2 die hierarchische Analyse der sekundären Endpunkte in BRAVE-AA1 geändert wurde.
Die Autoren eines Kommentars weisen darauf hin, dass es sich bei den Studien nicht nur um die ersten Phase-III-Studien mit einem JAK-Inhibitor bei Alopecia areata handelt, sondern auch um die ersten Phase-III-Studien bei der Erkrankung überhaupt.
Allerdings geben sie zu bedenken, dass die meisten Patienten vermutlich eine dauerhafte Behandlung benötigen. Deshalb fordern sie Daten zur Sicherheit des Arzneimittels bei langfristiger Anwendung, beispielsweise im Rahmen von Registern.
Biologische DMARDs oder andere JAK-Inhibitoren (z.B. Baricitinib ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Baricitinib in die Muttermilch übergeht.
Bei behandlungsnaiven Patienten führte eine Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie zu höheren Infektionsraten. Die Patienten sollten vor Beginn der Therapie auf Tuberkulose (TB) getestet werden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöht.
Kostenübernahme und finanzielle Aspekte
Eine automatische Erstattung der Verordnungskosten ist für alle Arzneimittel gegen Haarverlust durch das Gesetz ausgeschlossen. Für Patientinnen und Patienten heißt das, sie müssen die sehr teure Therapie (etwa 1000 Euro pro Monat) bis auf weiteres aus eigner Tasche zahlen. Anträge auf Kostenübernahme können aber auf individueller Basis an die Krankenkasse gestellt werden.
Bedauerlicherweise aber sind nach § 34 Abs. 1 Satz 7 SGB V solche Arzneimittel, bei denen eine Erhöhung der Lebensqualität im Vordergrund steht, von der Versorgung nach § 31 SGB V ausgeschlossen. Das gilt für Arzneimittel, ‚die zur Verbesserung des Haarwuchses dienen‘. Und damit ist in Deutschland für alle GKV-Versicherten keine Erstattungsfähigkeit für eine autoimmunvermittelte Haarerkrankung gegeben. Das Gesetz behandelt undifferenziert alle Haarerkrankungen als Lifestyle-Anliegen - ein großer Wermutstropfen in der absolut guten Nachricht der erstmalig zielgerichteten Therapie der AA, einer echten immunologischen Erkrankung.“
Androgenetische Alopezie - Ursachen, Symptome und Behandlung | dermanostic Hautlexikon
Weitere Forschung und Ausblick
„Es ist zu erwarten, dass weitere JAK-Inhibitoren für diese Indikation eine Zulassung erhalten werden“, betont DDG-Präsident Hertl.
Sie halten es für gerechtfertigt, die gesundheitsbezogene Lebensqualität als primären Endpunkt zu verwenden, und nicht Daten zum Nachwachsen der Haare.
Ein Spezialfall stellten AA-Patienten mit gleichzeitig bestehender ausgeprägter atopischer Dermatitis, signifikanten Allergien und/oder einer IgE-Konzentration von200 dar.
In der Pädiatrie fehlen derzeit Behandlungsmöglichkeiten mit einem guten Nutzen-Risiko-Verhältnis für AA. Andererseits gibt es Daten, die nahelegen, dass eine frühe Intervention bereits bei der ersten Manifestation der AA im Kindesalter evtl. die weitere Krankheitsprogression aufhalten könnte.
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